Die Erkrankung wurde bereits 1969 in den ICD aufgenommen; die genauen Ursachen sind bis heute nicht hinreichend geklärt. Vermutlich handelt es sich um verschiedene Ursachen, die von Fall zu Fall eine unterschiedlich starke Rolle spielen. Eine Überschneidung mit Post-COVID19 ist evident. Vermutlich spielen sowohl durchgemachte Infektionen als auch die Reaktion auf Impfungen eine Rolle im Entstehen von ME/CFS. Auch andere Infektionen, wie Mononucleose, kommen als ein Teil der Ursache in Frage, wobei aber auch genetische Faktoren eine Rolle zu spielen scheinen. Trigger für die Auslösung können auch psychischer Stress und traumatische Ereignisse sein.

Leitsymptom ist eine chronische Erschöpfung bereits nach geringen Anstrengungen, die sich auch nach längerem Ausruhen nicht genügend zurückbildet. Hinzu kommen Schlafstörungen, Konzentrations- und Gedächtnisprobleme, Übelkeit und Gleichgewichtsstörungen, Magen- und Darmprobleme, gehäufte Infektionen, sowie Schmerzen. Dabei scheint es Ähnlichkeiten mit dem Fibromyalgie-Syndrom zu geben.

Da es keine spezifischen Laborwerte gibt, die die Krankheit beweisen, stützt sich die Diagnose in erster Linie auf Anamnese und körperliche Untersuchung. Man geht davon aus, dass viele Patienten deshalb nicht richtig eingeordnet werden und die Diagnose nicht oder erst spät gestellt wird.